诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
戴璞：中国的高水平开放促进世界经济复苏******
【跨国企业在中国】
编者按：走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网10月22日电 题：戴璞：中国的高水平开放促进世界经济复苏
中新财经 吴家驹
“虽然短期内中国经济面临多方面挑战，但我们仍然相信，与世界上许多其他市场相比，中国经济基本盘拥有更强的韧性与独特性。”近日，罗兰贝格全球管理委员会联席总裁戴璞在接受中新财经专访时如是说。
戴璞表示，在当前全球经济放缓的情况下，中国的高水平开放和合作支持政策，将不仅有利于中国，也将为世界其他国家提供更多的市场机会、投资可能性和增长潜力，促进世界经济复苏。
访谈实录摘要如下：
中新财经：当前国际形势复杂多变，一些外资企业在全球推进多元化布局，从您了解到的情况来看，外商对华投资的步伐发生变化了吗？
戴璞：自今年年初以来，疫情给中国本土及外资企业保持正常运营带来了一定挑战。同时，在全球供应链承压、美国技术禁令及限制不断加码的背景下，企业未来发展压力不断增加。自2018年起，许多公司已经或正在推进业务模式转型，包括在亚洲多个国家进行区域化布局以保持或提高竞争力，并尽可能增加对一些部件和系统的多元化采购，这种业务模式的转型方式并不局限于中国。然而，中国的供应基础在许多领域仍然是无可匹敌的，中国市场的需求在价值与数量方面仍保持着高度吸引力。
虽然地缘政治紧张局势升级与全球宏观环境不确定性增加，如欧洲能源危机的影响已蔓延至全球经济，但与世界上许多其他市场相比，中国经济仍有巨大市场潜力，长期经济基本盘稳固且具备韧性。中共二十大报告再次强调了经济政策的连续性和稳定性，这在目前的紧张动荡的全球局势中，尤为值得注意和受欢迎。
此外，中共二十大报告为未来五年中国经济发展定下基调，强调更高质量的增长，增强国内大循环内生动力和可靠性。这也意味着外商投资领域的转变，鼓励资金着重投向先进制造、高新技术、绿色低碳、数字经济、现代服务等重点领域，从而更好地服务于中国未来发展的目标。我们已经可以在今年中国外商直接投资(FDI)数据中看到这样的趋势。今年前8个月，中国实际使用外资8927.4亿元，按可比口径同比增长16.4%。高技术产业实际使用外资增长33.6%，其中高技术制造业增长43.1%，高技术服务业增长31%。
因此，我们认为，在中期内大多数在华外资企业难以承受由退出、缩减甚至冻结对中国市场投资所带来的巨大机会成本。同时，企业需要通过区域化、供应链多样化等有效措施，以妥善解决股东和利益相关者对企业未来运营风险的忧虑。
中新财经：您之前提到，对于大多数跨国企业来说，中国仍然是有吸引力的市场。就您观察到的情况看，目前跨国企业对中国市场的哪些机遇比较感兴趣？
戴璞：未来，有越来越多的机会将围绕着中国经济“现代化”和“降碳”两大主题展开。中国愈发重视工业现代化的发展，中共二十大报告再次强调了这一点。在过去几年中，跨国公司是推动中国工业现代化发展的重要贡献者之一，特别是在工业自动化、机器人、数字化等细分领域，跨国公司在全球具有领先的行业地位。未来这些公司将继续服务于中国市场，进一步推动中国工业供应链体系的现代化进程。我们在2021年就已看到中国在自动化领域的投资迅速增加，跨国公司在该领域的经济活动显著增加。这对跨国公司来说仍然是一个战略性机遇，中国政府也通过外商投资目录，鼓励在这些领域的投资。
中国向世界做出的“力争2030年前实现碳达峰、2060年前实现碳中和”的承诺，是中国保持全球竞争力的关键，它将进一步加快推动中国的现代化进程。同时，中国也需要在短时间内实现生产模式的转型，这也将带来创新的加速，而且与世界其他国家与地区相比，中国市场的巨大规模与需求将更有利于推动边际成本的下降，促进技术的应用与普及。因此，在低碳发展领域将出现更多的国际合作、投资和共同发展的机会。
中新财经：罗兰贝格对于中国市场和中国经济的发展前景怎么看？
戴璞：自2001年加入世贸组织以来，中国深度融入全球经济的发展中并形成独特优势。外资企业在中国的布局具有广度与深度。2021年至2022年初，中国经济在疫情中快速恢复，中国市场成为许多跨国公司额外的增长引擎，众多外资企业实现销售额与利润双双提升。而2022年，全球宏观环境变得更加复杂，特别是对跨国公司来说不稳定和不确定性大幅上升。
虽然短期内中国经济面临多方面挑战，但我们仍然相信，与世界上许多其他市场相比，中国经济基本盘拥有更强的韧性与独特性。自去年以来，中国一直在迅速建立以工业现代化和低碳发展为动力，重视创新的新经济引擎，并逐步取代过去主要由低劳动力成本、宽松的环境监管和高资本生产率驱动的竞争力。更重要的是，中国的价值链表现出了与其他市场日益不同的特点，这就要求商业模式的本土化。从供应链的角度看，脱钩并不那么明显，但中国的创新、设计、品牌、开发和生产等方面，越来越以中国市场为导向。
中新财经：近些年，中国推出了很多鼓励外商投资的政策。您最感兴趣的是哪方面的政策？您认为这些政策给外商投资提供了哪些帮助？
戴璞：在2022年上半年，面对多种不利因素，中国推出了大量的政策措施来稳定经济增长。中国政府今年5月公布的稳经济33项措施，其中包括了多项积极吸引外资、加快重点外商投资项目交付的政策。
我注意到，中国在最新修订的鼓励外商投资产业目录中，引导外资更多投向先进制造、现代服务、高新技术、节能环保、绿色低碳、数字经济等新兴领域。政策加码鼓励外国投资者在中国建立高端和新兴技术的研发中心。随着支持力度的加大，外资可以在积极推动科技创新和科学研究，共享全球资源，实现创新本土化中发挥更大的作用。同时，在当前全球经济放缓的情况下，中国的高水平开放和合作支持政策，将不仅有利于中国，也将为世界其他国家提供更多的市场机会、投资可能性和增长潜力，促进世界经济复苏。
中新财经：目前，全球经济形势发生了很多变化。例如，三季度以来，美元指数进一步上涨，全球金融资产价格大幅下跌。这是否会影响在华跨国企业的投资决策和长期规划？美元升值会对跨国资本的流动产生哪些影响？
戴璞：自去年年中以来，美元相对全球其他货币表现强势，特别是在今年夏天加速升值，这给全球市场带来了许多挑战。
2022年9月底，人民币兑美元出现大幅贬值，引发市场担忧。事实上，今年人民币的表现已经超过了其他一些主要货币，特别是欧元和日元。从IIF(国际金融协会)最近公布的数据来看，除了3月份美联储将联邦基金利率上调25个基点时，引发了一定的资金流动外，我们并没有看到中国出现大规模的资金外流。而在之后的几个月内，我们看到资本流入到中国市场。
从出口来看，人民币适度贬值有利于保持出口竞争力，虽然这将提高主要进口商品的价格，但到目前为止，中国的通胀压力仍在可控范围内。总体来说，我们认为中国的资本外流风险是可控的，这要归功于强劲的贸易顺差和庞大的外汇储备为资本外流和稳定汇率提供了缓冲。
此外，对于在中国的跨国企业来说，货币波动只是影响企业做出投资决策和长期规划的因素之一。对企业而言，做出战略性的长期投资决策需要全面考量和深入分析，进行风险评估。它将围绕宏观政治经济环境、市场波动、经济技术制裁、最新监管动向、战略敏感性、供应链韧性、本地能力等多种维度，并在深入理解目前及未来潜在风险的基础上，进一步制定风险缓解及管理计划。(完)
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